Una investigación de la Universidad de Illinois Urbana-Champaign, Duke University y el Chan Zuckerberg Biohub Chicago concluyó que el daño hepático asociado al alcohol puede dejar a las células del hígado atrapadas en un estado intermedio, aun después de abandonar el consumo. El estudio fue publicado en Nature Communications y apunta a explicar por qué la regeneración falla en pacientes con hepatitis y cirrosis vinculadas al alcohol.
El trabajo señala que la alteración estaría impulsada por la inflamación, que interfiere con el empalme del ARN, un proceso mediante el cual las células cortan y unen ese material genético para producir proteínas funcionales. Según los autores, esa falla impide que las células hepáticas completen el pasaje desde un estado maduro a uno regenerativo y luego vuelvan a madurar. En ese tránsito incompleto, las células quedan sin capacidad plena de funcionamiento ni de reparación.
Qué observaron los investigadores
El equipo comparó muestras de hígado sano con tejido hepático de personas con hepatitis o cirrosis asociadas al alcohol. Las muestras enfermas fueron obtenidas del Hospital de la Universidad Johns Hopkins mediante una iniciativa apoyada por el Instituto Nacional de Abuso de Alcohol y Alcoholismo, que integra los Institutos Nacionales de Salud. Según el estudio, las células de los hígados afectados habían iniciado la transición hacia el estado regenerativo, pero no lograron completarla. En lugar de convertirse en células funcionales o en progenitoras proliferativas, quedaron en un estado cuasi-progenitor improductivo.
Los autores describieron que ese bloqueo genera un ciclo de deterioro: al quedar menos células disponibles para el trabajo normal del órgano, las restantes enfrentan mayor demanda y también intentan regenerarse, con el riesgo de quedar atrapadas en el mismo estado. Auinash Kalsotra, profesor de bioquímica de la Universidad de Illinois y co-director del estudio junto con Anna Mae Diehl, de la Escuela de Medicina de Duke, afirmó: “La única opción de tratamiento que realmente salva vidas una vez que un paciente llega a la etapa de insuficiencia hepática en esas enfermedades es el trasplante”.
El rol del ARN y de ESRP2
Para identificar el origen del problema, los investigadores analizaron proteínas y ARN, que actúa como intermediario entre el ADN y la síntesis de proteínas. En ese examen detectaron un mal empalme generalizado en miles de genes, con impacto sobre funciones clave de las proteínas. También identificaron niveles bajos de ESRP2, una proteína que ayuda a que el ARN se empalme correctamente.
El estudio agrega que, en muchos casos, el error no afectó solo la producción de proteínas, sino también las señales que determinan dónde deben ubicarse dentro de la célula. Kalsotra explicó que, aun cuando había cantidades similares de ARN y proteína, varias proteínas necesarias para la regeneración quedaban en el citoplasma, cuando debían actuar en el núcleo. En esa condición, la célula conserva material producido pero no puede usarlo de manera eficaz para reparar el tejido.
Ensayos en ratones y posible vía terapéutica
Los investigadores también trabajaron con ratones sin el gen que produce ESRP2. Esos animales desarrollaron patrones de lesión hepática y falla de regeneración similares a los observados en personas con hepatitis avanzada asociada al alcohol, según el informe. Luego, el equipo rastreó el origen de la caída de ESRP2 hasta la inflamación generada por el procesamiento del alcohol en el hígado.
En cultivos de laboratorio, una molécula que bloqueó uno de los receptores vinculados a esa señal inflamatoria permitió recuperar los niveles de ESRP2 y normalizar parcialmente el empalme del ARN. A partir de ese resultado, los autores plantean que futuras terapias podrían apuntar a interrumpir las señales inflamatorias que impiden la regeneración, en lugar de limitarse a reemplazar tejido dañado. También sostienen que los ARN mal empalmados podrían servir como marcadores biológicos para diagnosticar o monitorear la enfermedad hepática asociada al alcohol.
